aspergilosis

Spesies Aspergillus merupakan jamur yang umum ditemukan di materi organik. Meskipun terdapat lebih dari 100 spesies, jenis yang dapat menimbulkan penyakit pada manusia ialah Aspergillus fumigatus dan Aspergillus niger, kadang kadang bisa juga akibat Aspergillus flavus dan Aspergillus clavatus yang semuanya menular dengan transmisi inhalasi.

Aspergillus dapat menyebabkan spektrum penyakit pada manusia, bisa jadi akibat reaksi hipersensitivitas hingga bisa karena angioinvasi langsung. Umumnya Aspergillus akan menginfeksi paru-paru, yang menyebabkan empat sindrom penyakit, yakni Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA), Chronic Necrotizing Pneumonia Aspergillosis (CNPA), Aspergiloma, dan Aspergilosis invasif. Pada pasien yang imunokompromais aspergilosis juga dapat menyebar ke berbagai organ menyebabkan endoftalmitis, endokarditis, dan abses miokardium, ginjal, hepar, limpa, jaringan lunak, hingga tulang.

ABPA merupakan reaksi hipersensitivitas terhadap kolonisasi aspergilosis di daerah pohon trakeobronkial dan terjadi berkaitan dengan asma dan fibrosis kistik. Pada sinusitis alergik akibat jamur juga dapat terjadi sendiri atau bersama dengan ABPA. Adapun aspergiloma merupakan fungus ball (misetoma) yang terjadi karena terdapat kavitas di parenkim akibat penyakit paru sebelumnya. Penyakit yang mendasarinya bisa berupa TB (paling sering) atau proses infeksi dengan nekrosis, sarkoidosis, fibrosis kistik, dan bula emfisema. Fungus ball ini dapat bergerak di dalam kavitas tersebut namun tidak menginvasi dinding kavitas. Adanya fungus ball menyebabkan terjadinya hemoptisis yang berulang.

CNPA merupakan proses subakut yang biasanya terdapat pada pasien imunosupresi, terutama berkaitan dengan penyakit paru sebelumnya, alkoholisme, atau terapi kortikosteroid kronik. Sering kejadian ini terlewat karena sulit dikenali hingga akhirnya terbentuk infiltrat paru dengan kavitas. Aspergilosis invasis juga terjadi karena imunosupresi dengan gejala progresif yang cepat dan fatal meliputi invasi ke pembuluh darah dengan berakibat infiltrat multifokal yang lebar dan berkavitas di sekitar pleura, menjalar hingga ke sistem saraf. Status imunosupresi yang sering menyebabkan aspergilosis invasif ialah AIDS, penyakit granulomatosa kronik, netropenia, tranplantasi sumsum tulang atau organ padat.

PATOFISIOLOGI ASPERGILOSIS

Empat macam klasifikasi klinis aspergilosis memiliki patofisiologi yang berbeda sesuai jenisnya. Hifa jamur aspergillus memiliki bentuk yang berbeda dibanding jamur lainnya. Dengan pewarnaan perak, akan terlihat hifanya bercabang 450 yang tumbuh pesat pada suhu tubuh normal manusia. Sistem imun alamiah akan berusaha menyingkirkan spora mulai dari lapisan mukosa dan gerakan silia pada saluran pernapasan. Selanjutnya, jika spora sudah terlanjur masuk, akan ada perlawanan dari makrofag dan netrofil melalui fagositosis. Beberapa spesies Aspergillus memproduksi metabolit toksin yang menghambat proses fagositosis ini. Kortikosteroid (terutama pada penderita asma) juga akan melemahkan proses fagositosis ini. Keadaan imunosupresi lainnya (mis. AIDS, penyakit granulomatosa kronik, imunosupresi farmakologis) juga menyebabkan disfungsi atau menurunkan jumlah netrofil. Pada pasien imunokompromais, invasi vaskular lebih sering terjadi dan menyebabkan infark, perdarahan, serta nekrosis jaringan paru. Individu dengan CNPA umumnya akan mengalami pembentukan granuloma dan konsolidasi alveolar yang di sela-selanya terdapat hifa.

ABPA terjadi karena terdapat reaksi hipersensitivitas terhadap A. fumigatus akibat pemakaian kortikosteroid terus menerus. Akibatnya akan terjadi produksi mukus yang berlebih karena kerusakan fungsi silia pada saluran pernapasan. Mukus ini berbentuk sumbatan yang mengandung spora A. fumigatus dan eosinofil di lumen saluran napas. Akan terjadi presipitasi antibodi IgE dan IgG melalui reaksi hipersensitivitas tipe I menyebabkan deposit kompleks imun dan sel-sel inflamasi di mukosa bronkus. Deposit ini nantinya akan menghasilkan nekrosis jaringan dan infiltrat eosinofil (reaksi hipersensitivitas tipe III) hingga membuat kerusakan dinding bronkus dan berakhir menjadi bronkiektasis. Tak jarang ditemui spora pada mukus penderita aspergilosis paru.

Pada aspergilloma terdapat kolonisasi nonivasif karena di parenkim paru sudah terdapat kavitas, kista, bula, atau bronkus yang mengalami ektasis. Penyebab yang paling sering ialah tuberkulosis, sarkoidosis, dan bronkiektasis. Penyebab lainnya bisa berupa fibrosis kistik, spondilitis ankilosa, kista bronkogenik, pneumonokoniasis, sekuestrasi pulmonal, keganasan dengan kavitas, dan pneumatokel akibat sekunder pneumonia akibat Pneumocystis carinii. Secara histologis, aspergiloma merupakan gambaran dari adanya fungus ball (misetoma), yakni sebuah konglomerasi seperti massa dari hifa yang tumpang tindih dengan fibrin, debris selular, mukus, dan produk darah lainnya. Misetoma ini dapat mengalami kalsifikasi menjadi gambaran amorf atau seperti cincin dari foto toraks. Lebih dari setengan pasien aspergiloma akan mengalami peningkatan presipitin serum.

CNPA atau aspergilosis semiinvasif terjadi pada status imunokompromais sedang, terutama pada penyakit yang berlangsung kronik, terutama Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK). Penyakit lain yang telah diketahui menjadi faktor predisposisi ialah alkoholisme, lanjut usia, dan penggunaan steroid berkepanjangan. Terbentuk kavitas secara perlahan namun progresif di lobus atas paru yang menyebabkan bronkiolitis dan bronkopneumonia. Secara radiologis konsolidasi ini akan sangat mirip dengan proses spesifik TBC. Namun secara histologis akan terlihat proliferasi organisme di ruang interalveolar, perdarahan intraalveolar, dan invasi dinding bronkial yang menyebabkan nekrosis jaringan dengan pembentukan mikoabses.

Adapun aspergilosis invasif relatif umum terjadi pada pasien dengan status imunokompromais berat, terutama AIDS dan transplantasi organ. Spora jamur akan berproliferasi di saluran udara paru dan pada keadaan imunokomprais berat spora akan masuk ke pembuluh darah transbronkial menyebabkan infark hemoragik. Di area ini akan terbentuk kavitas yang mengandung sekuestrum paru yang terinfeksi, terlihat sangat mirip misetoma. Jamur ini juga dapat menyebar secara sistemik dan potensial merusak jantung, otak, ginjal, hepar, limpa, tiroid, dan saluran pencernaan.

TANDA DAN GEJALA

ABPA merupakan sindrom yang sering terjadi pada pasien asma dan fibrosis kistik sehingga bermanifestasi dengan demam dan infiltrat paru yang tidak responsif dengan terapi antibakterial. Penderita mengeluh batuk produktif dengan gumpalan mukus yang dapat membentuk kerak di bronkus., kadang menyebabkan hemoptisis. ABPA juga bisa terjadi berbarengan dengan sinusitis fungal alergik, dengan gejala sinusitis di dalamnya dengan drainase sinus yang purulen.

Aspergiloma bisa juga tidak menimbulkan gejala klinis tertentu selain penyakit utama yang mendasarinya, yakni TBC, sarkoidosis, atau proses nekrosis lain di paru. Pada pasien HIV aspergiloma dapat terjadi pada area yang berkista akibat infeksi pneumonia Pneumocystis carinii. Dari semua pasien aspergiloma, 40-60%nya akan mengalami hemoptisis yang masif dan mengancam nyawa. Kadang-kadang aspergiloma juga dapat menyebabkan batuk-batuk dan ddemam berkepanjangan.

CNPA bermanifestasi sebagai pneumonia subakut yang tidak responsif terhadap terapi antibiotik normal, sehingga menyebabkan kavitas selama berminggu-minggu hingga berbulan-bulan. Seperti tipe aspergilosis lainnya, pasien dengan CNPA memiliki penyakit tertentu yang mendasarinya, yakni PPOK atau alkoholisme, dengan gejala yang meliputi demam, batuk, keringat malam, dan penurunan berat badan. Umumnya pasien yang menggunakan antibiotik atau antituberkulosis berkepanjangan tanpa respon pengobatan yang baik dapat menyebabkan paru menjadi rusak, nekrosis, hingga akhirnya terbentuk CNPA.

Terakhir, aspergilosis invasif mengalami gejala yang sangat bervariasi, yakni demam, batuk, sesak napas, nyeri pleura, dan kadang-kadang menimbulkan hemoptisis pada pasien dengan prolong neutropenia atau keadaan imunosupresi. Transplantasi organ yang paling sering menimbulkan aspergilosis ialah transplantasi sumsum tulang. Namun kadang aspergilosis juga ditemui pada pasien transplantasi organ padat semisal paru-paru, jantung, dan hepar. Sedangkan pasien leukemia dan limfoma sangat berpotensi mendapat aspergilosis karena terinduksi kemoterapi. Pascakemoterapi akan terjadi prolong neutropenia dengan gejala demam dan infiltrat di paru meskipun sudah dibom antibiotik. Dari CT-scan dan radiografi akan terlihat pola yang khas, yakni nodul, infiltrat dengan kavitas, serta infiltrat.

Secara umum gejala klinis aspergilosis tidak ada yang khas, pasien ABPA mungkin akan mengalami demam, batuk berdahak, dengan mengi pada auskultasi. Pasien dengan aspergilosis invasif dan CNPA selain mengalami demam juga sering batuk berdahak. Khusus pengidap aspergilosis invasif akan mengalami takipneu dan hipoksemia berat. Penderita aspergiloma akan mengalami gejala sesuai penyakit yang mendasarinya, namun gejala yang paling sering ialah hemoptisis. Secara umum, gejala klinis dan hasil lab semua jenis aspergilosis akan sesuai dengan penyakit yang mendasarinya.

PENGOBATAN ASPERGILOSIS

Prinsip pengobatan aspergilosis ialah menghilangkan jamur dan sporanya dari tubuh penderita. Namun secara garis besar penatalaksanaannya dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan penyebabnya; pengobatan CNPA dan aspergilosis invasif berbeda dengan aspergiloma dan ABPA.

Aspergilosis invasif merupakan penyakit sistemik akibat imunosupresi, sehingga kemunculannya bisa diantisipasi. Jika terdapat pasien HIV, leukemia, limfoma, atau pasien pascatranplantasi, perlu diberikan antijamur sebagai profilaksis. Saat ini antijamur pilihan yang dianjurkan ialah Voriconazole, sementara beberapa tahun silam masih dianjurkan untuk memakai Amfoterisin B. Voriconazole relatif lebih aman karena toleransi yang lebih baik dibanding Amfoterisin. Namun untuk keadaan mukormikosis, amfoterisin tetap diberikan karena Voriconazole tidak efektif terhadap mucor. Pasien yang sudah resisten dengan Voriconazole dapat diberikan Caspofungin. Derivat azol dan amfoterisin tidak direkomendasikan untuk dikombinasi karena azol akan menghambat absorpsi amfoterisin. Namun kombinasi sesama azol (mis. Voriconazole dengan Itraconazole atau Fluconazole) layak diberikan untuk pasien yang sudah resisten dengan antijamur. Pemberian antijamur ini akan lebih efektif jika dibarengi dengan perbaikan status imunokompromais, misalnya dengan pemberian growth factor.

Terapi yang tepat untuk aspergiloma ialah simtomatik, yakni mengurangi hemoptisis. Namun terapi kausal yang tepat untuk aspergiloma ialah dengan pembedahan. Dengan lobektomi, kavitas yang berisi aspergiloma dapat dihilangkan dengan mudah. Namun toleransi pembedahan toraks sangat ketat sehingga sering ditunda karena fungsi paru penderita sudah jauh berkurang. Akhirnya, untuk aspergiloma pun digunakan itraconazole oral dengan angka kesembuhan hingga 60%. Tindakan lain yang dapat dilakukan ialah embolisasi arteri bronkial untuk mencegah hemoptisis yang terlalu masif, namun memerlukan keahlian yang sangat tinggi dari radiologis dengan panduan CT-scan karena arteri bronkial bercabang menjadi arteri spinalis, sehingga dikhawatirkan terjadi komplikasi neurologis.

Penderita ABPA diobati sesuai proses penyakitnya, karena ABPA terjadi akibat proses hipersensitivitas, maka respon alergi harus dikurangi. Meskipun ABPA terjadi karena pemakaian kortikosteroid terus-menerus, namun pengobatannya juga menggunakan kortikosteroid, namun dengan oral, bukan lagi inhalasi. ABPA yang kronik memerlukan antijamur semisal itraconazole yang dapat mempercepat hilangnya infiltrat. ABPA yang berbaerngan dengan sinusitis alergik fungal memerlukan tindakan operasi jika terdapat polip obstruktif. Kadang-kadang dapat juga dibilas dengan amfoterisin untuk mempercepat peyembuhan.

Pengobatan CNPA terdiri dari terapi dengan voriconazole, atau bisa juga dengan itraconazole, caspofungin, atau keluarga amfoterisin. Jika respon antijamur sangat kurang, terapi CNPA ialah dengan pembedahan paru. Pembedahan ini ditujukan untuk lesi yang terlokalisasi yang tidak respon dengan antijamur, apalagi jika telah dibarengi dengan hemoptisis dan sumbatan mukus.

Vaginal candidiasis sensitive terha­dap sejumlah antijamur, terutama go­longan azol. Antijamur triazol masih jadi pilihan karena lebih kurang toksik.

Hampir sebagian besar kasus vaginal candidiasis (VC) ter­jadi karena organisme candida yang berasal dari tu­buh si penderita itu sendiri. Jarang sekali terjadi penularan VC, semisal melalui hubungan seksual. Dalam keadaan normal, candida biasa bersarang di mulut, sa­luran gastrointestinal, dan vagina tanpa menimbulkan gejala. Ta­pi, saat terjadi ketidakseimbangan, misalnya saat keasaman va­gina berubah atau terjadi perubahan keseimbangan hormonal, candida bisa berkembang secara berlebihan sehingga menimbulkan gejala. Pada vagina, candida merupakan penyebab iritasi atau vaginitis kedua terbanyak.

Dalam mengobati infeksi VC, penting untuk mempertimbang­kan bahwa spesies candida merupakan dari flora normal. Selain itu, VC juga kerap salah didiagnosis sebagai infeksi bakteri se­hingga diberi antibiotik. Hal ini bisa memperparah kondisi penyakit.

Infeksi VC sensitif terhadap sejumlah besar antijamur. Namun yang paling ba­nyak digunakan adalah golongan azol, seperti flukonazol. Meski sudah ada laporan resistensi, namun di Indonesia flukonazol ma­sih efektif dan tetap jadi pilihan. Dulu, ketokonazol merupakan obat lini pertama untuk VC, tapi saat ini penggunaannya mulai terbatas karena efek samping hepatotoksik.

Obat antijamur golongan imidazol dan triazol bekerja dengan menghambat enzim cytochrome P450 14_-demethylase. Enzim ini merubah lanosterol menjadi ergosterol, dan dibutuhkan un­tuk sintesis dinding sel jamur. Kelompok imidazol yang biasa di­gu­nakan untuk infeksi VC adalah mikonazol, ketokonazol, dan klotrimazol. Sedangkan anggota kelompok triazol, lebih baru dan kurang toksik dibandingkan imidazol, yang banyak diguna­kan untuk infeksi VC adalah flukonazol dan itrakonazol. Posa­co­nazol dan voriconazol merupakan golongan triazol yang diin­di­ka­si­kan untuk infeksi candida yang sangat serius (sistemik).

Selain golongan azol, untuk pengobatan infeksi VC juga bisa diberikan antijamur poliena, semisal nistatin. Seperti amfoteri­sin B dan natamisin, nistatin terikat dengan ergosterol, komponen utam membran sel jamur. Saat berada pada konsentrasi yang cukup, nistatin membentuk inti dalam membran yang meng­arah pada K+ leakage dan mematikan jamur.

Ke depan, obat-obat antijamur baru tengah dikembangkan untuk mengobati infeksi VC. Misalnya saja, golongan echi­no­can­dins (caspofungin, micafungin, anidulafungin). Kelompok obat ini kini tengah dipelajari secara klinis pada pasien anak dan dewasa. Adapun mekanisme kerja kelompok obat ini adalah dengan mempengaruhi integritas dinding sel dengan menghambat enzim1,3 beta-glucan synthase.